Hija de padre médico y madre enfermera, Reese Witherspoon aparece a los 7 años en un anuncio publicitario de una floristería de barrio. Sin dejar sus estudios, trabaja como modelo y asiste a clases de interpretación. En 1991 hace su debut en la pequeña pantalla en el película ‘Wildflower’, a las órdenes de Diane Keaton, e interpreta a una adolescente enamorada en ‘Robert Mulligan.
Así pues, Reese Witherspoon se convierte en una promesa con un brillante futuro cinematográfico. Triunfa en 1996 con ‘Sin salida’, un thriller de Matthew Bright, por el que gana el premio a la mejor actriz en el Festival de Cognac. La actriz se muestra cómoda en diferentes géneros, en el filme policíaco ‘Roger Kumble; en la comedia ‘Election’ (1999) -le vale el premio a mejor actriz de la Sociedad Nacional de Críticos y el Globo del Oro-, de Alexander Payne, y el thriller de terror ‘American psycho’ (2000), de Mary Harron.
A la actriz también le gusta encarnar a personajes ingenuos como de rubia tonta pero con talento en ‘La feria de las vanidades (Vanity Fair)’ (2004), donde intenta avanzar en la alta sociedad británica del siglo XIX. Reese Witherspoon se une a Joaquin Phoenix para protagonizar el biopic sobre Johnny Cash, ‘En la cuerda floja’ (2006), por el que gana el Oscar a la Mejor Actriz.
No duda en cambiar de géneros, y regresa al thriller, en 2008, junto a Robert Pattinson.