Hija del famoso director John Huston y de una bailarina llamada Enrica Somma, "Ricky". Tiene tres hermanos, Tonny, Allegra (adoptada por John Huston) y Danny. Estudió en las escuelas privadas de Irlanda e Inglaterra. Cuando tenía once años sus padres se separaron. En su familia hay antecedentes artísticos, además de su padre, su abuelo Walter Huston fue un excelente actor.

En 1969, año en que su madre murió en un accidente de tráfico, debutó en el cine a las órdenes de su padre en "A walk with Love and Death" película sin éxito que fue criticada tan duramente que Anjelica se retiró durante algunos años de la interpretación.

Se mudó a Nueva York donde empezó a trabajar como modelo de éxito y algo más tarde, en la ciudad de Los Angeles, conoció al que sería su pareja (sentimental) durante diecisiete años, el actor Jack Nicholson. En 1985 trabajó junto a Jack Nicholson en "El honor de los Prizzi", una película dirigida por su padre y que le permitirá, además de sorprender al público por su brillante actuación, ganar un Oscar como mejor actriz secundaria. Años más tarde sería nominada como mejor actriz a los Globos de Oro por "The Crossing Guard".

A partir de ese momento su carrera fue directa hacia el estrellato, se le brindaron numerosas oportunidades y pudo trabajar con grandes cineastas que supieron sacar de ella toda la esencia artística que guardaba. Como resultado de su trabajo fue nominada en dos ocasiones más al Oscar. Sin embargo Anjelica alcanzó la cima de su carrera con el papel de Lilly, la madre de John Cusack, en "Los timadores" (1990) de Stephen Frears.

En 1991 rodó junto al ya desaparecido Raul Juliá y a una jovencísima Cristina Ricci, "La familia Adams". Cinco años después, en 1996, dirigió una película para televisión, "Bastard out of California" (un alegato contra los malos tratos infantiles) y en 1999 está a la cabeza del rodaje de "The Mammy" (Agnes Brown).

Su relación con Jack Nicholson se rompió al principio de los años 90 y ahora está casada con el pintor y escultor mexicano Robert Graham con el que vive en Venice (California) donde tiene un rancho.