En la otra punta del universo, un sabio algo chiflado ha creado a Stitch, la criatura más inteligente y destructiva que jamás haya existido. Conscientes de su excepcional potencial devastador, las autoridades de su planeta se disponen a apresarlo, pero el pequeño monstruo pone pies en polvorosa a bordo de su nave espacial.

Stitch va a parar a la Tierra, a la isla de Hawai, en pleno Océano Pacífico. El pequeño “alien” es recogido por Lilo, una adorable niña de seis años que lo toma por un perro abandonado. Lilo, que vive con su hermana mayor desde la muerte de sus padres, cree haber encontrado por fin el compañero de juegos y el amigo que tanto esperaba. Stitch intenta disimular su verdadera naturaleza, pero la gente de su planeta ya está tras sus huellas, dispuestos a todo para eliminarlo.

Lilo y Stitch irán forjando su amistad y ella intentará incluirlo en sus aventuras cotidianas. Una pareja muy diferente, pero que conseguirá mantenerse unida para siempre.